阿尔茨海默病是一种困扰全球的难治性脑部退行性疾病。它起病隐匿、进展缓慢，会逐步摧毁患者的记忆与认知能力。绝大多数病患为散发病例，致病机制错综复杂、病因难以明确，直接导致该病的药物研发进展缓慢。

此前，各国科学家已发现多个疾病遗传风险基因区段，但单个基因区段内多个基因如何相互作用、协同致病，始终是一个科学谜题。

阿尔茨海默病多基因“团伙作案”谜题被我国科研人员破解。中国科学院昆明动物研究所研究员姚永刚团队持续聚焦核心风险基因区段，成功破解阿尔茨海默病多基因协同致病的关键分子机制，探明了全新的疾病干预靶点与治疗思路。相关成果近日发表于国际期刊《分子精神病学》。

3个关键致病基因锁定

在前期研究中，姚永刚团队依托全基因组关联分析、脑组织表观遗传等多维度组学大数据，对人类11号染色体短臂1区1带2亚带这一经典患病风险区段完成精细化注释，率先筛选出受基因调控元件影响，与阿尔茨海默病发病密切相关的6个候选功能基因。相关阶段性成果已于2023年发表在《生物精神病学》上，但6个基因之间的协同致病逻辑始终未阐明。

“此前我们只知道这个染色体片段携带患病高危变异，但不清楚区段内多个基因是各自独立致病，还是抱团协同损伤大脑？”姚永刚说，明确多基因协同规律，能精准解释携带该遗传易感位点人群的患病逻辑，有针对性地开展遗传筛查与早期干预。

此次研究中，团队成员从6个候选基因中筛选出线粒体跨膜蛋白编码基因、线粒体复合物亚基编码基因、蛋白酶体调控亚基编码基因这3个核心基因开展靶向验证。经比对确诊患者脑组织与基因编辑痴呆模型小鼠脑组织样本，研究人员发现，相较于健康个体，患病个体大脑内上述3个基因同步出现表达量下降现象。

“我们先后开展单基因抑制、三基因同步抑制细胞实验，发现单个基因下调主要影响该基因相对应细胞器的功能，而3个基因一同降低表达时，细胞线粒体功能损伤、凋亡相关通路异常激活的特征会更加凸显，证实三者存在明确的协同致病效应。”论文第一作者、中国科学院昆明动物研究所博士后余劲松介绍。

多组细胞试验进一步证实，3个基因同步下调会造成细胞线粒体活性氧过量堆积，持续损伤神经元线粒体结构与功能，继而激活7号半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶主导的程序性细胞凋亡通路。这一系列变化加速了大脑内β淀粉样斑块沉积和脑神经细胞批量凋亡，最终诱发记忆力与认知功能退化，完整串联起从基因变异到阿尔茨海默病发病的完整病理链条。

药物干预新靶点探明

明确致病通路后，团队把研究重心转向临床转化方向，探究阻断7号半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶凋亡通路能否缓解病症。科研人员选用可穿透血脑屏障的广谱半胱氨酸蛋白酶抑制剂，对携带痴呆致病基因的实验小鼠开展给药干预试验。

动物模型试验数据显示：持续给药后，患病小鼠大脑内部β淀粉样斑块堆积量显著减少，脑神经细胞非正常凋亡得到有效遏制；在水迷宫等经典记忆行为测试中，用药小鼠的空间学习、短期记忆能力较未用药对照组大幅提升，直观验证了该凋亡抑制路径具备阿尔茨海默病治疗潜力。

“过去阿尔茨海默病药物研发大多聚焦单一致病基因或单一病理蛋白，忽略了遗传层面多基因协同致病的客观规律。”姚永刚说，这项研究首次在功能层面证实，单一染色体区段内多个基因通过线粒体损伤激活细胞凋亡通路致病，建立起了多基因协同致病的全新研究范式。

这项成果打破以往阿尔茨海默病单基因致病的固有研究思路，一方面为携带11号染色体高危位点的易感人群提供了遗传检测依据，有助于高危个体早筛查、早预防；另一方面，靶向7号半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的干预方案跳出了传统药物研发框架，为阿尔茨海默病联合用药、多靶点新药研发夯实了理论根基。

“下一步，团队将依托现有动物试验数据，一方面优化抑制剂分子结构，筛选安全性更高、靶向性更强的候选化合物；另一方面将聚焦上游多基因的共有调控元件，探索协同调控多风险基因的新策略。”余劲松补充说，团队期望逐步从实验室动物研究转向临床前药物评价，争取早日转化出可用的临床干预手段。

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本文来源：科技日报